1 липня 1941 року в Дрогобич входять війська гітлерівської Німеччини та її сателіта тисовської Словаччини. Військова комендатура німців, яка керувала містом протягом липня, знаходилась в готелі"Європа". Комендантом міста призначено майора Баєра. Він видав розпорядження про введення в обіг нарівні з рубльом німецької марки, пізніше в обіг повернуто злотий. Протягом тижня в місті відновлено електро- та водопостачання. За пару днів відновлено газопостачання, хоча населенню, крім німців, заборонялось використовувати газ для побутових потреб з 8-ї ранку до 6-ї вечора. 
 
В будинку № 2 по вулиці Стрийській (біля церкви Петра й Павла) розмістився обласний провід ОУНР під керівництвом уродженця Сколівщини Андрія Шукатка (псевдо «Шрам»). 29 районів області було об'єднано в три округи: Перемиську, Самбірську, та Стрийську, які мали свої надрайонні проводи. Дрогобицький район з своїм провідником напряму підпорядковувався обласному проводу. 
 
3 липня 1941 року в Народному домі член проводу Василь Николяк («Клен») оголосив про Акт відновлення Української Держави. 5 липня в дрогобицькій пресі опубліковано «Маніфест ОУН».[12]. Наступного дня на кількатисячному мітингу, що зібрався на площі перед церквою святого Юра, В.Николяк повідомив про створення у Львові уряду української держави на чолі з прем'єром Ярославом Стецьком. Присутні на мітингу присягнули на вірність Україні. 
 
З серпня 1941 року по серпень 1944 року Дрогобич в складі дистрикту Галичина входив до складу генерал-губернаторства з центром у Кракові. Дрогобицьку область перейменовано на окружне староство (Крайсгауптманшафт Дрогобич). Старостою округи (крайсгауптманом) призначено Є.Адамчика, а в 1942-1944 роках цю посаду обіймав адвокат з Дюссельдорфа Ґарґентс. Міською управою керував бургомістр адвокат Осип Костшембський. 
 
11 липня на окружних зборах відновлено роботу Союзу українських кооперативів на чолі з Дмитром Німиловичем. Цього ж дня за участю дрогобицьких лікарів знову запрацювала Каса хворих під керівництвом директора Теофілія Гладиловича та начального лікаря Володимира Чапельського. Після вимушеної перерви під управлінням Антона Левицького запрацювала і почала нарощувати потужності Народна торгівля. В 1943 це товариство, обслуговувало в 10 магазинах 55 % жителів Дрогобича. З 28 липня відновлено роботу міського ринку (щопонеділка). Протягом 27 липня - 2 серпня був проведений перепис населення міста. 
 
Відмовивши керівництву ОУН у створенні власної міліції, дрогобицьке гестапо з середини липня почало набір та навчання Української допоміжної поліції. 18 липня замість евакуйованої сформовано нову міську пожежну команду. На початку осені в місто введені фельджандармерія (нім. Feldgendarmerie — польова жандармерія) та відділ шуцполіції (нім. Schutzmannschaft), який відповідав за безпеку нафтопромислу як наземну, так і з повітря. 
 
З липня в Дрогобичі з періодичністю три рази на тиждень розпочато випуск газети, яка отримала назву «Вільне слово». Влітку поновив репетиції й виступи та вернувся до звичного концертного репертуару хор Боян Дрогобицький. 17 серпня футбольна команда місцевого спортивного товариства «Підгір'я» з рахунком 4:3 перемогла на своєму полі клуб «Ріпник» з Борислава. Існувало в Дрогобичі ще товариство «Ватра». 
 
В серпні в місті для допомоги українським громадянам та установам організовано товариство «Українська Допомогова Акція» (УДА). 5 вересня УДА реорганізовано в Український Окружний Комітет (УОК), структурну ланку Українського Крайового Комітету, а з 1 березня 1942 року — Українського центрального комітету. При фінансовій допомозі УОК запрацював аматорський театр. З 25 вересня по 27 вересня проведено запис дітей з 1928 по 1934 роки народження на навчання в українських народних школах. В грудні відкрито «Державну гімназію з українською мовою навчання в Дрогобичі». Відновлено вивчення латинської мови та релігії. Російську мову замінено німецькою. 
 
15 вересня силами гестапо та фельджандармерії заарештовано близько 50 членів ОУН, серед яких майже весь обласний провід, і відправлено в концтабір Монтелюпіх поблизу Кракова. Після Андрія Шукатки обласний провід очолив його заступник Василь Николяк. 
 
З 1 грудня 1941 року в місті введено картки. Основний набір харчів, який отримували всі працюючі жителі міста (близько 19 000 чоловік) в грудні становив: борошна — 400 грамів, кави — 80 грамів, м’яса — 400 грамів, хліба — 6 кілограмів, цукру — 800 грамів. Дрогобичани, які працювали в уряді та важливих установах чи підприємствах (близько 2 000 чоловік) мали право на додатково борошна — 400 гр., масла — 126 гр., мяса — 400 гр., цукру — 500 гр. Крім того, 577 дітей до двохрічного віку та 490 хворих отримували щодня по 250 гр. молока. Але все це не стосувалося єврейської громади Дрогобича. 
 
12 квітня 1942 року розпочато мобілізацію дрогобичан з 1919 по 1922 роки народження до баудінсту. Молодь використовували для важких некваліфікованих робіт на НПЗ, підприємстві по виготовленню дахівки, будівництва та ремонту доріг, копання траншей тощо. 
 
В 1942 році в Карпатах гітлерівцями був схоплений Олекса Гасин (псевдо «Лицар»), член Крайового проводу ОУН. Його перевезли до міста та тримали в тюрмі при гестапо на вулиці Стрийській. Завдяки проведеній операції підпілля ОУН, 9 квітня 1943 року він був звільнений. 
 
В 1943 році на Дрогобиччині, як і по всій Галичині, почали створюватись загони Української Народної Самооборони, реорганізовані в грудні в УПА-Захід. Гітлерівці у свою чергу активізували антиукраїнські акції, арештовуючи та знищуючи членів ОУН, УПА та їх симпатиків. Весною заарештовано Володимира Кобільника, який виконував функції повітового провідника ОУН. Смерть свою зустрів 28 лютого 1945 року в концентраційному таборі в Шембурзі. 
 
23 квітня місто та НПЗ піддано бомбардуванню. Силами німецьких спеціалістів та дармової (євреї та полонені) робочої сили виробництво швидко відновлено. 
 
28 квітня оголошено про створення дивізії «Галичина». 3 травня відбулась окружна нарада присвячена питанню формування дивізії. Через деякий час на площі Театральній запрацювала комісія, яка 6 днів на тиждень з 8 ранку до 6 вечора приймала бажаючих. Вже з 17 липня по 19 липня перші групи майбутніх дивізійників на поїздах відправились до Львова. 
 
З більше ніж 10 000 полонених червоноармійців, які знаходились в таборі біля Бригідок в 1941 році, в травні 1943 залишилось живими лише 2 200 чоловік, з них приблизно 880 узбеків, 660 росіян, 330 українців та 220 киргизів. 
 
В жовтні розстріляно групу українських повстанців з тюрми. В тому ж місяці в окрузі, як і по всій Галичині, запроваджено інститут заручників, тобто окупаційною владою заарештовувались та кидались до в'язниці мирні жителі, над якими при першій же антинімецькій акції проводилась екзекуція. Також практикувався розстріл полонених повстанців, за антинімецькі дії УПА. 
 
Вранці 26 червня 1944 року в рамках операції «Френтік-2» 71 бомбардувальник «Літаюча фортеця» В-17 8-ї повітряної армії ВПС США в супроводі 56 винищувачів Р-51 «Мустанг» з аеродромів в Україні здійснили авіаналіт на Дрогобич, скинувши на НПЗ та місто 1125 двухсотпятидесятифунтових авіабомб, після чого полетіли на бази в Італії. 
 
Влітку 1944 року, у зв'язку з наближенням лінії фронту до Дрогобича, установи Третього Рейху одну за одною евакуйовано з міста. Разом з ними на захід, ближче до військ союзників СРСР по антигітлерівській коаліції, покидала Дрогобиччину й частина її мешканців. 
 
Згідно з Актом від 10 травня 1945 року Комісії з розслідування нацистських злочинів в Дрогобичі розстріляно 14 500 осіб (з них більше 10 000 в Броницькому лісі), знищено 10 800 військовополонених, убито 42 вчителі, 47 лікарів, 100 робітників та інженерів керамічного та нафтопереробних заводів, вивезено на примусові роботи до Німеччини 3 100 мешканців.